L'humain Arthur Dent a une très mauvaise journée. Sa maison est entrain de se faire détruire, il a découvert que son meilleur ami est un extra-terrestre et, pour finaliser le tout, la planète Terre va se faire démolir pour faire de la place à une autoroute spatiale. Sa seule façon de survivre : partir à bord d'un vaisseau avec son ami Ford Prefect, en quête du sens de la vie. Ils croiseront notamment sur leur chemin plusieurs personnages, comme Zaphod, l'un des deux présidents de la galaxie, ainsi que la scientifique Tricia McMillan.