Après son évasion réussie de l'asile de Baltimore, le docteur Lecter (Anthony Hopkins) se retire paisiblement à Florence en Italie. Cependant, une de ses victimes, Mason Verger (Gary Oldman), cherche à se venger. Maintenant défiguré, paralysé et branché à un respirateur, Verger fomente de faire sortir Lecter de sa cachette en utilisant la seule chose qui lui tient encore à coeur: l'agent Clarice Starling (Julianne Moore).