Eric Bana incarne le scientifique Bruce Banner, transformé par ses démons intérieurs à la suite d'une expérience qui tourne au cauchemar. Bana joue à la fois le Banner humain et le super-héros Hulk. Jennifer Connely joue le rôle de Betty Ross, dont le génie scientifique contribue involontairement à donner naissance à Hulk ; Nick Nolte incarne quant à lui le père brillant de Banner, qui transmet malgré lui un héritage tragique à son fils, tandis que Sam Elliot interprète le commandant d'un centre de recherche militaire top secret.