La mission de l'agent spécial Neville Flynn est simple : il doit escorter un témoin essentiel sur un avion de ligne de Hawaï à Los Angeles. L'homme permettra de faire tomber l'un des piliers de la mafia, après qui Flynn court depuis longtemps.

Toutes les précautions ont été prises, mais ça ne sera pas assez... Décidé à ce que le témoin n'arrive jamais au tribunal, un criminel met décide de relâcher plusieurs serpents venimeux à bord de l'avion.

Ces derniers sont partout, silencieux et mortels. Entre un équipage affolé, des passagers paniqués et un témoin qu'il faut protéger à tout prix, Flynn va devoir se battre pour que l'avion ait une chance d'arriver à destination...