Un organisme d'origine inconnue s'attaque aux habitants d'une petite bourgade américaine, transformant ses victimes en mutants assoiffés de sang... Slither se déroule à Wheesly, tranquille petit ville américaine, où chacun vaque à ses occupations jusqu'au jour où quelque chose d'origine étrange se produit et vient troubler la sérénité ambiante. Le citoyen le plus riche de la ville, Grant Grant, change brusquement d'attitude. Puis, des fermiers sont retrouvés mutilés. Mais, c'est lorsqu' une petite fille est portée disparue que le Shérif (Nathan Fillion) va ouvrir une enquête et découvrir qu'un phénomène encore inconnu veut dévorer la vie sur Terre...