Peter Parker (Tobey Maguire) a finalement réussit à trouver un équilibre entre ses obligations de héros et son dévouement envers M.J. (Kirsten Dunst). Malheureusement, une tempête se dessine à l'horizon. Lorsque son costume change, devenant noir comme le charbon et augmentant ses pouvoirs, Peter se voit changer également, donnant libre cours aux aspects les plus sombres de sa personnalité comme sa soif de vengeance. Sous l'influence de ce nouveau costume, Peter devient trop sûr de lui et commence à négliger les gens qui comptent le plus. Forcé de choisir entre les pouvoirs séducteurs du nouveau costume et le héros compatissant qu'il était avant, Peter doit faire face à ses démons personnels au moment même ou deux de ses plus redoutables ennemis, Sandman (Thomas Haden Church) et Venom (Topher Grace), s'unissent pour représenter la plus formidable menace pour Peter et tous ceux qu'il aime.