Dans les années trente, trois hommes s'évadent d'une prison du Mississippi. Pour le trio, Everett (George Clooney), Delmar (Tim Blake Nelson) et Pete (John Turturro), c'est le début d'un long périple pour préserver leur liberté et retrouver leurs maisons. Avec rien à perdre, et toujours enchaînés, ils doivent rivaliser d'ingéniosité avec Cooley, un mystérieux homme de loi qui s'est juré de ramener les trois hommes en prison.