Le paresseux drogué Dale Denton (Seth Rogen) n'a qu'une seule raison pour rendre visite à son tout aussi paresseux fournisseur Saul Silver (James Franco): pour acheter de l'herbe, plus particulièrement une nouvelle sorte baptisée Ananas express. Lorsque Dale devient le seul témoin d'un meurtre commis par une policière corrompue (Rosie Perez) et par le trafiquant de drogue le plus dangereux de la ville (Gary Cole), il panique et laisse tomber son joint sur les lieux du crime. Dale a maintenant une autre raison de rendre visite à Saul: pour découvrir si cette nouvelle herbe est si rare qu'on pourrait le retracer. Et elle l'est. Alors que Dale et Saul tentent de sauver leur peau, ils découvrent qu'ils ne souffrent pas de paranoïa due à la drogue; les méchants sont déjà sur leur trace et veulent les tuer. Tous à bord du Ananas express.