Malgré toutes ses connaissances, Robert Neville, un brillant scientifique, n'a pu endiguer la mystérieuse épidémie qui a transformé les gens en d'horribles mutants assoiffés de sang. Miraculeusement épargné par le virus, Neville est le dernier homme à New York, peut-être même au monde. Voilà maintenant trois ans qu'il se débrouille pour trouver des vivres et envoie obstinément des messages radio dans l'espoir de trouver d'autres survivants, tandis que dans l'ombre les Infectés attendent qu'il commette un faux pas. Dernier espoir d'une humanité bientôt éteinte, le scientifique n'a qu'une idée en tête: trouver le moyen d'inverser les effets du virus. Mais il est seul contre tous, et le temps joue contre lui...